【产品名称】依鲁替尼

【品牌名称】伊布维察

【英文名称】Ibrutinib

依鲁替尼适应症：依鲁替尼是一种抗肿瘤药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。

依鲁替尼背景：依鲁替尼是一种小分子，可作为伯顿酪氨酸激酶的不可逆有效抑制剂。它被指定为一种靶向共价药物，并在临床试验中显示出在 B 细胞恶性肿瘤中具有前景的活性。依鲁替尼由 Pharmacyclos Inc 开发，于 2013 年 11 月首次获得 FDA 批准，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），正在加速审批中；然而，2023 年 4 月，该制药商撤回了伊布替尼在美国的加速批准。

依鲁替尼于 2014 年 10 月获得 EMA批准，并于 2014 年 11 月获得加拿大卫生部批准。目前，依鲁替尼被批准用于治疗多种疾病，例如慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、华氏巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) ）于 2017 年 8 月。16值得注意的是，依鲁替尼于 2017 年 8 月成为 FDA 批准的第一个用于儿童的 cGVHD 治疗药物。

依鲁替尼指示：依鲁替尼适用于治疗以下病症。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

• 在美国，它用于有或没有 17p 缺失的成年患者。
• 在欧洲和加拿大，它作为单一药物使用，或与利妥昔单抗、奥比妥珠单抗或维奈托克联合用于先前未经治疗的 CLL 患者。对于既往至少接受过一种治疗的患者，可将其作为单一药物使用或与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

• 它单独使用或与利妥昔单抗一起使用。
• 在欧洲，它被批准用于既往至少接受过一种治疗的患者或不适合化学免疫治疗的患者的一线治疗。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）

• 在美国，该药物被批准用于既往接受过一种或多种全身治疗失败的一岁及以上患者。
• 在加拿大，它被批准用于患有类固醇依赖性或难治性 cGVHD 的成人。

套细胞淋巴瘤（MCL）

• 在欧洲和加拿大，依鲁替尼还适用于治疗成人复发性或难治性 MCL。

边缘区淋巴瘤 (MZL)

• 在加拿大，它被批准用于需要全身治疗并且之前至少接受过一种抗 CD20 治疗的成年人。

依鲁替尼药效学：体外研究表明，即使存在促生存因子，也会诱导 CLL 细胞凋亡。据报道，CLL 细胞存活和增殖受到抑制，细胞迁移受损，趋化因子（如 CCL3 和 CCL4）的分泌减少。后一种效应已被证明会在异种移植小鼠模型中产生回归。

I 期和 II 期复发/难治性 CLL 临床研究显示总体缓解率约为 71%。对于复发/难治性套细胞淋巴瘤，大约 70% 的测试患者出现部分或完全缓解。在复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床试验中，15-20% 的研究患者出现部分缓解；而对于复发/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症患者，超过 75% 的测试患者观察到部分缓解。最后，对于复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者，约 54% 的患者获得部分至完全缓解。

依鲁替尼作用机制：依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的抑制剂。它与 BTK 活性位点 (Cys481) 的半胱氨酸残基形成共价键，从而产生抑制作用。BTK 的抑制在 B 细胞受体信号传导中发挥作用，因此，依鲁替尼的存在可防止下游底物（例如 PLC-γ）的磷酸化。

依鲁替尼吸收过程：依鲁替尼口服后吸收迅速，其 Cmax、tmax 和 AUC 分别约为 35 ng/ml、1-2 小时和 953 mg.h/ml。

依鲁替尼代谢：根据可能的代谢物，已确定了三种代谢途径。这些途径是苯基 (M35) 的羟基化、通过伯醇 (M34) 的还原打开哌啶、氧化成羧酸和乙烯的环氧化，然后水解形成二氢二醇 ( PCI-45227）。后一种代谢物对 BTK 的抑制活性也低 15 倍。依鲁替尼的代谢主要由CYP3A5和CYP3A4进行。在较小程度上，它是由 CYP2D6 执行的。在肾功能正常的患者中，清除率在112-159ml/min的范围内。

依鲁替尼吸收途径：依鲁替尼在尿液中的累积排泄量约为给药剂量的 7.8%，大部分排泄发生在给药后的前 24 小时内。粪便中累积排泄占给药剂量的80%，首次给药后48小时内排泄。初次给药后168小时内依鲁替尼的总排泄量占给药剂量的88.5%。

依鲁替尼半衰期：依鲁替尼的消除半衰期约为 4-6 小时。

依鲁替尼食物相互作用：避免使用葡萄柚产品。葡萄柚抑制 CYP3A4 代谢，可能会增加依鲁替尼的血清浓度。避免使用圣约翰草、也就是大家常说的贯叶连翘 。这种草药可诱导 CYP3A4 并可能降低依鲁替尼的血清浓度。每天在同一时间服用。与一整杯水一起服用。