【产品名称】来那度胺

【英文名称】Lenalidomide

来那度胺适应症：来那度胺是一种沙利度胺衍生物，用于治疗低至中危骨髓增生异常综合征中的多发性骨髓瘤和贫血。

来那度胺背景：来那度胺（以前称为 CC-5013）是一种免疫调节药物，具有有效的抗肿瘤、抗血管生成和抗炎特性。它是沙利度胺的 4-氨基-谷氨酰类似物，与沙利度胺一样，来那度胺以活性 S(-) 和 R(+) 形式的外消旋混合物形式存在。然而，来那度胺比沙利度胺更安全、更有效，且副作用和毒性更少。沙利度胺及其类似物，包括来那度胺，统称为免疫调节酰亚胺药物（又称脑脑调节剂），是一类含有酰亚胺基团的免疫调节药物。来那度胺通过多种作用机制发挥作用，促进恶性细胞死亡并增强宿主免疫力。7来那度胺以口服胶囊形式提供，经 FDA 和 EU 批准用于治疗特定患者的多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。由于具有严重致畸性，在开始治疗前必须排除怀孕，并且患者必须参加来那度胺风险评估和缓解策略 (REMS) 计划，以确保避孕依从性。

来那度胺指示：来那度胺适用于与地塞米松联合治疗成人多发性骨髓瘤 (MM) 患者。它还适用于自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后多发性骨髓瘤的维持治疗。它适用于治疗因低或中风险骨髓增生异常综合征（MDS）而患有输血依赖性贫血的成年患者，该综合征与5q细胞遗传学缺失异常（伴或不伴其他细胞遗传学异常）相关。来那度胺适用于治疗成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者，这些患者在接受过两次既往治疗（其中之一包括硼替佐米）后疾病复发或进展。与利妥昔单抗产品联合使用，来那度胺可用于治疗既往治疗过的滤泡性淋巴瘤 (FL) 或既往治疗过的边缘区淋巴瘤 (MZL) 的成年患者。                                                                                                                                                                                                                                                                                 

来那度胺药效学：在血液恶性肿瘤中，免疫系统失调，表现为肿瘤微环境中细胞因子网络的改变、宿主-肿瘤免疫相互作用的 T 细胞调节缺陷以及 NK 细胞活性减弱。来那度胺是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤、抗血管生成和抗炎特性。来那度胺通过增加细胞凋亡和抑制造血恶性细胞的增殖来发挥直接细胞毒性它可以延迟体内非临床造血肿瘤模型（包括多发性骨髓瘤）中的肿瘤生长。来那度胺还可以限制肿瘤细胞的侵袭或转移并抑制血管生成。

来那度胺还通过其免疫调节作用介导间接抗肿瘤作用：它抑制促炎细胞因子的产生，而促炎细胞因子与各种血液恶性肿瘤有关。来那度胺通过刺激 T 细胞增殖和增强自然杀伤 (NK) 细胞的活性来增强宿主免疫力。来那度胺刺激 T 细胞增殖的效力比沙利度胺强约 100-1000 倍。在体外，它可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)，与利妥昔单抗联合使用时效果更为明显。由于其抗炎特性，来那度胺已在炎症和自身免疫性疾病（例如肌萎缩侧索硬化症）的背景下进行了研究。

来那度胺作用机制：来那度胺是一种具有多种作用机制的药物。来那度胺通过改变细胞因子的产生、调节 T 细胞共刺激和增强 NK 细胞介导的细胞毒性来发挥免疫调节作用。来那度胺直接抑制 cullin 环 E3 泛素连接酶复合物：与复合物的底物适配器 cereblon 结合后，来那度胺调节复合物的底物特异性以招募连接酶的底物蛋白，包括 Ikaros (IKZF1)、Aiolos (IKZF3)、和CK1α。然后，这些底物被标记以进行泛素化和随后的蛋白酶体降解。IKZF1 和 IKZF3 是 B 细胞转录因子，对于 B 细胞分化和恶性细胞的存活至关重要。IKZF3 还调节干扰素调节因子 4 (IRF4) 的表达，IRF4 是调节异常骨髓瘤特异性基因的转录因子。来那度胺的免疫调节作用部分可以通过 IKZF3 的降解来解释，因为它是白细胞介素 2 基因 (IL2) 的阻遏物：当来那度胺降低 IKZF3 的水平时，IL-2 的产生增加，从而增加细胞的增殖。自然杀伤 (NK)、NKT 细胞和 CD4+ T 细胞。来那度胺抑制促炎细胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-12 的产生，同时增加抗炎细胞因子 IL-10 的产生。来那度胺作为 T 细胞共刺激分子，促进 CD3 T 细胞增殖并增加 T 淋巴细胞中 IL-2 和 IFN-γ 的产生，从而增强 NK 细胞的细胞毒性和 ADCC。它抑制 T 调节细胞的表达和功能，而调节性 T 细胞在某些血液恶性肿瘤中通常过多。

来那度胺通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡直接发挥抗肿瘤作用。Lenalidomide 触发促凋亡 caspase-8 的激活，增强肿瘤细胞对 FAS 诱导的细胞凋亡的敏感性，并下调抗凋亡蛋白 NF-κB。独立于其免疫调节作用，来那度胺通过抑制肿瘤细胞释放的血管生成生长因子（例如血管内皮生长因子 (VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子 (BFGF) 和肝细胞生长因子）来介导抗血管生成作用。在体外，来那度胺抑制细胞粘附分子，如ICAM-1、LFA-1、β2和β3整合素以及间隙连接功能，从而阻止恶性细胞的转移。

来那度胺吸收过程：口服给药后，来那度胺吸收迅速，生物利用度高。最大时间范围为 0.5 至 6 小时。来那度胺表现出线性药代动力学特征，其 AUC 和 C max随剂量成比例增加。多次给药不会导致药物蓄积。在健康男性受试者中，C max为 413 ± 77 ng/ml，AUC无穷大为 1319 ± 162 hx ng/ml。

来那度胺代谢：来那度胺不受涉及 CYP 酶的广泛肝脏代谢的影响，并且代谢对来那度胺在人体内的清除贡献很小。来那度胺在人血浆中水解形成5-羟基-来那度胺和N-乙酰基-来那度胺。未改变的来那度胺是主要的循环药物形式，其代谢物占循环中母体药物水平的不到 5%。来那度胺的肾清除率超过肾小球滤过率，在健康男性受试者中，口腔清除率为 318 ± 41 mL/min。

来那度胺吸收途径：来那度胺主要通过尿液以原形形式排出。健康受试者口服 25 mg 放射性标记的来那度胺后，约 90% 的剂量（4.59% 作为代谢物）在尿液中消除，4% 的剂量（1.83% 作为代谢物）在给药后 10 天内从粪便中消除。剂量。大约 85% 的剂量在 24 小时内以来那度胺的形式从尿液中排出。

来那度胺半衰期：在健康受试者中，在临床相关剂量范围（5-50 mg）内，来那度胺的平均半衰期为 3 小时。多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或套细胞淋巴瘤患者的半衰期可能为 3 至 5 小时。

来那度胺副作用：管理来那度胺过量的临床经验有限。在单剂量研究中，健康受试者接触的剂量高达 400 毫克。在临床试验中，剂量限制性毒性是中性粒细胞减少和血小板减少。与来那度胺相关的毒性（有些会导致死亡）包括胚胎-胎儿毒性、中性粒细胞减少症、血小板减少症、静脉（深静脉血栓形成和肺栓塞）和动脉血栓栓塞事件（心肌梗塞和中风）、严重不良心血管反应、第二原发恶性肿瘤、肝毒性、严重皮肤反应、肿瘤溶解综合征、肿瘤耀斑反应、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症。9

来那度胺与食物相互作用：每天在同一时间服用。如果距正常服药时间已超过 12 小时，请跳过错过的服药时间。带或不带食物服用。高脂肪膳食会降低吸收，但不会达到临床显着程度。