【产品名称】硼替佐米

【英文名称】Bortezomib

硼替佐米适应症：硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，用于治疗至少接受过两种疗法但未成功治疗的多发性骨髓瘤患者。

硼替佐米背景：硼替佐米是一种二肽硼酸衍生物和蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。26S 蛋白酶体是一种蛋白质复合物，可降解泛素-蛋白酶体途径中的泛素化蛋白质：26S 蛋白酶体的可逆抑制，导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡，被认为是硼替佐米的主要作用机制。然而，硼替佐米的抗癌活性可能涉及多种机制。硼替佐米于 1995 年首次合成。2003 年 5 月，硼替佐米成为 FDA 批准的第一个抗癌蛋白酶体抑制剂，商品名为 VELCADE。I、II、III、IV期临床试验正在进行中，以研究硼替佐米对白血病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和实体瘤的治疗效果。

硼替佐米指示：硼替佐米适用于治疗成人多发性骨髓瘤或套细胞淋巴瘤。

硼替佐米药效学：硼替佐米作用于泛素-蛋白酶体途径，这是调节细胞内蛋白质浓度并促进蛋白质降解的重要分子途径。泛素-蛋白酶体通路在病理条件下常常失调，导致通路信号传导异常和恶性细胞的形成。在一项研究中，患者来源的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞的胰凝乳蛋白酶样蛋白酶体活性水平比正常淋巴细胞高 3 倍。通过可逆性抑制蛋白酶体，硼替佐米可防止蛋白酶体介导的蛋白水解。硼替佐米在体外对多种癌细胞类型发挥细胞毒作用，并在非临床肿瘤模型中延迟体内肿瘤生长。Bortezomib 以剂量依赖性方式抑制蛋白酶体活性。在一项药效学研究中，在服用硼替佐米后一小时内，全血样本中观察到超过 75% 的蛋白酶体抑制。

硼替佐米作用机制：泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的稳态蛋白水解途径：用多聚泛素链标记的蛋白质被蛋白酶体降解为小肽和游离泛素，蛋白酶体是一种大的多聚体蛋白酶。如某些恶性肿瘤中所见，异常的蛋白酶体依赖性蛋白水解可导致不受控制的细胞分裂，从而导致肿瘤发生、癌症生长和扩散。

Bortezomib 是 26S 蛋白酶体的可逆抑制剂，该蛋白酶体由 20S 核心与 19S 调节复合物复合而成。各个 β 亚基可实现 20S 核心的特定催化作用。在哺乳动物细胞中，硼替佐米是蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样活性的有效抑制剂，这种活性归因于 20S 核心颗粒的 β5 亚基。3硼替佐米与 β5 亚基中苏氨酸羟基的活性位点结合。一项探索性研究表明，硼替佐米还可以结合并抑制 β1 亚基（介导蛋白酶体的半胱天冬酶样活性）和 β1i 亚基（这是一种改变的亚基，在细胞应激或炎症反应时表达形成免疫蛋白酶体） 。通过抑制蛋白酶体介导的促进细胞凋亡的关键蛋白的降解，2硼替佐米可诱导细胞周期停滞在 G2-M 期。据信，除蛋白酶体抑制外，硼替佐米的抗癌活性可能涉及多种机制。硼替佐米的抗癌活性很大程度上与抑制 NF-κB 信号通路有关，导致抗凋亡靶基因和抗凋亡蛋白表达下调。这可能是由于硼替佐米阻止了 IκB 不受控制的降解，IκB 是 NF-κB 的抑制蛋白。NOXA，一种促凋亡因子，由硼替佐米在癌细胞中选择性诱导；因此，这被认为是硼替佐米的另一个关键机制。

硼替佐米吸收过程：静脉内给予1 mg/m和1.3 mg/m 剂量后，硼替佐米的平均C max分别为57和112 ng/mL。在每周两次的给药方案中， 1 mg/m剂量下的C max范围为 67 至 106 ng/mL，1.3 mg/m 剂量下 C max 范围为 89 至 120 ng/mL 。在多发性骨髓瘤患者中，硼替佐米皮下注射后的C max低于静脉注射剂量；然而，两种给药途径的药物总全身暴露量是相等的。患者之间的药物血浆浓度存在很大差异。

硼替佐米代谢：硼替佐米主要由 CYP3A4、CYP2C19 和 CYP1A2 代谢。CYP2D6和CYP2C9也参与药物代谢，但程度较小。氧化脱硼涉及从母体化合物中去除硼酸，是主要的代谢途径。硼替佐米的代谢物没有药理学活性，在人类和动物研究中已鉴定出 30 多种代谢物。

硼替佐米吸收途径：硼替佐米通过肾脏和肝脏途径消除。在施用第一剂量1mg/m和1.3mg/m后，平均全身清除率分别为102L/h和112L/h。在后续剂量1和1.3mg/m后，清除率分别为15和32L/h 。

硼替佐米半衰期：1 mg/m 剂量多次给药方案后，硼替佐米的平均消除半衰期为 40 至 193 小时。多次给药1.3 mg/m 硼替佐米后，半衰期为76至108小时。

硼替佐米副作用：已公布的小鼠最低毒性剂量 (TD Lo ) 腹腔内间歇给药后为 5 mg/kg/14D，皮下连续给药后为 1.6 mg/kg/12D。硼替佐米的治疗剂量因每位患者而异，以防止用药过量。人类服用超过推荐治疗剂量两倍的硼替佐米后会出现致命结果。过量服用的症状包括急性发作的症状性低血压和血小板减少症。由于硼替佐米过量尚无已知的解毒剂，因此当怀疑药物过量时，应开始监测生命体征并采取适当的支持治疗。在猴子和狗中，静脉注射剂量低至临床推荐剂量的两倍（mg/m2）时，观察到心率增加、收缩力下降、低血压和死亡。在狗的研究中发生过校正 QT 间期轻微增加导致死亡的案例。

硼替佐米食物相互作用：避免使用圣约翰草，也就是贯叶连翘。这种草药可诱导 CYP3A4 代谢，从而降低硼替佐米的血清浓度。谨慎使用葡萄柚产品。葡萄柚抑制 CYP3A4 代谢，可能增加硼替佐米的血清浓度。限制富含类黄酮的食物和补充剂。类黄酮可能会干扰该药物的治疗作用。富含类黄酮的食物包括绿色蔬菜、水果和绿茶。限制富含维生素 C 的食物和补充剂。维生素 C 可能会干扰该药物的治疗作用。富含维生素C的食物包括柑橘类水果和饮料。