【产品名称】阿扎胞苷

【英文名称】Azacitidine

阿扎胞苷适应症：阿扎胞苷是一种嘧啶核苷类似物，用于治疗骨髓增生异常综合征的某些亚型。

阿扎胞苷背景：阿扎胞苷是一种嘧啶核苷类似物，具有抗肿瘤活性。它与胞嘧啶的不同之处在于 C5 位存在氮，这是其低甲基化活性的关键。已提出阿扎胞苷的两种主要作用机制。其中之一是诱导细胞毒性。作为胞苷的类似物，它能够掺入RNA和DNA中，扰乱RNA代谢并抑制蛋白质和DNA合成。另一种是通过抑制DNA甲基转移酶，损害DNA甲基化。由于其抗肿瘤活性和抑制复制 DNA 甲基化的能力，氮胞苷主要用于治疗骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML)，这两种癌症的特征是存在异常的 DNA 甲基化。 

2004 年 5 月，FDA 批准皮下注射阿扎胞苷用于治疗所有法国-美国-英国 (FAB) 亚型的 MDS。2007年1月，FDA批准阿扎胞苷静脉注射。FDA 于 2020 年 9 月批准使用口服阿扎胞苷治疗完全缓解的 AML 患者。

阿扎胞苷指示：阿扎胞苷（皮下或静脉注射）适用于治疗患有以下法-美-英 (FAB) 骨髓增生异常综合征 (MDS) 亚型的成年患者：难治性贫血 (RA) 或难治性贫血伴环状铁粒幼细胞 (RARS)（如果伴有中性粒细胞减少症或血小板减少症或需要输血）、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）、难治性贫血伴转化中原始细胞过多（RAEB-T）和慢性粒单核细胞白血病（CMMoL）。阿扎胞苷还适用于治疗 1 个月及以上新诊断幼年粒单核细胞白血病 (JMML) 的儿科患者。

阿扎胞苷（口服）适用于持续治疗急性髓系白血病（AML）成年患者，这些患者在强化诱导化疗后首次完全缓解或完全缓解但血细胞计数恢复不完全且无法完成强化治疗。

阿扎胞苷药效学：体外最大限度抑制 DNA 甲基化所需的阿扎胞苷浓度不会导致 DNA 合成的主要抑制，低甲基化可能会恢复对分化和增殖至关重要的基因的正常功能。在第一个阿扎胞苷治疗周期（75 mg/m或 2.5 mg/kg）后，幼年型粒单核细胞白血病患者的骨髓粒细胞中全基因组 DNA 甲基化水平降低，证实了阿扎胞苷的 DNA 低甲基化活性。

使用阿扎胞苷会导致成人骨髓增生异常综合征患者和幼年型粒单核细胞白血病儿童患者贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。阿扎胞苷可能引起肾毒性、肿瘤溶解综合征和胚胎-胎儿毒性。它还可能导致患有严重肝功能损害的患者出现肝毒性。

阿扎胞苷作用机制：阿扎胞苷（5-氮杂胞苷）是 DNA 和 RNA 中胞嘧啶核苷的化学类似物。它通过在低剂量时抑制 DNA 甲基转移酶来诱导抗肿瘤活性，并在高剂量时通过将自身掺入 RNA 和 DNA 来诱导细胞毒性。

与 DNA 甲基转移酶共价结合导致 DNA 低甲基化并阻止 DNA 合成。另一方面，阿扎胞苷掺入 RNA 和 DNA 会产生如下细胞毒性：细胞摄取后，阿扎胞苷被尿苷胞苷激酶磷酸化，形成 5-氮杂胞苷单磷酸。随后，嘧啶一磷酸和二磷酸激酶将5-氮杂胞苷一磷酸磷酸化，分别形成5-氮杂胞苷二磷酸和三磷酸。阿扎胞苷三磷酸能够掺入 RNA，破坏 RNA 代谢和蛋白质合成。氮杂胞苷二磷酸的还原导致形成 5-氮杂-脱氧胞苷二磷酸，然后磷酸化形成 5-氮杂脱氧胞苷三磷酸，这是一种能够掺入 DNA 并抑制 DNA 合成的化合物。

作为一种核糖核苷，阿扎胞苷掺入 RNA 的程度比掺入 DNA 的程度更大。掺入RNA会导致多核糖体解体、转移RNA的甲基化和受体功能缺陷以及蛋白质产生的抑制，从而导致细胞死亡。在细胞周期的S期，阿扎胞苷表现出最高的毒性；然而，细胞毒性的主要机制尚未阐明。

阿扎胞苷的细胞毒性作用导致快速分裂的细胞死亡，包括不再对正常生长控制机制作出反应的癌细胞。非增殖细胞对阿扎胞苷相对不敏感。据信阿扎胞苷通过对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒性发挥其抗肿瘤作用。

阿扎胞苷吸收过程：阿扎胞苷皮下注射后迅速吸收。在患有骨髓增生异常综合征的成年患者中给予单次皮下剂量75mg/m阿扎胞苷，C max和T max分别为750ng/ml和0.5小时。根据曲线下面积，皮下注射阿扎胞苷相对于静脉注射阿扎胞苷的生物利用度约为 89%。在 21 名接受皮下注射阿扎胞苷的癌症患者中，AUC 和 C max在 25 至 100 mg/m之间大致与剂量成比例。多次皮下或静脉注射阿扎胞苷预计不会导致药物蓄积。

阿扎胞苷代谢：在人肝脏组分中进行阿扎胞苷孵育的体外研究表明，细胞色素 P450 (CYP) 酶不参与阿扎胞苷的代谢。阿扎胞苷通过胞苷脱氨酶介导的自发水解和脱氨作用进行代谢。

阿扎胞苷吸收途径：阿扎胞苷及其代谢物主要通过尿液排泄。在 5 名静脉注射放射性阿扎胞苷的癌症患者中，累积尿排泄量为放射性剂量的 85%。粪便排泄量占三天内施用放射性的不到 1%。皮下注射 14C-阿扎胞苷后，尿液中放射性的平均排泄率为 50%。

阿扎胞苷半衰期：皮下注射后阿扎胞苷的平均半衰期为 41 分钟。对于静脉内和皮下给药，阿扎胞苷及其代谢物的平均消除半衰期约为 4 小时。

阿扎胞苷副作用：临床试验期间报告了 1 例阿扎胞苷过量的病例。静脉注射单剂量290 mg/m阿扎胞苷（几乎是推荐起始剂量的4倍）后，患者出现腹泻、恶心和呕吐。这些不良事件消失了，没有留下后遗症，第二天又恢复了正确的剂量。如果服用过量，应通过适当的血细胞计数监测患者，并根据需要接受支持治疗。对于阿扎胞苷过量，尚无已知的特异性解毒剂。在小鼠中，阿扎胞苷的口服 LD 50为 572 mg/kg，而静脉注射 LD 50约为 117 mg/kg。