【产品名称】：阿法替尼

【英文名称】：Afatinib

阿法替尼介绍：阿法替尼是一种抗肿瘤药物，用于治疗具有非耐药 EGFR 突变或对铂类化疗耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。阿法替尼是一种苯胺基喹唑啉酪氨酸激酶抑制剂，呈二马来酸盐形式，勃林格殷格翰的商品名为 Gilotrif Label。对于口服用途，阿法替尼片剂是经 FDA 批准的测试检测到具有常见表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线（初始）治疗。Gilotrif（阿法替尼）是勃林格殷格翰第一个获得 FDA 批准的肿瘤产品。

阿法替尼适应症： 阿法替尼是一种激酶抑制剂，被指定为单一疗法，用于一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者) 其肿瘤具有经 FDA 批准的测试标签检测到的非耐药 EGFR 突变，以及 在铂类化疗期间或之后进展的鳞状组织学局部晚期或转移性 NSCLC 成年患者。

近日，截至2018年1月，美国FDA批准了勃林格殷格翰公司Gilotrif（阿法替尼）的补充新药申请，用于一线治疗肿瘤具有不耐药表皮生长因子的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者通过 FDA 批准的测试检测到受体 (EGFR) 突变。新标签包含另外三种 EGFR 突变的数据：L861Q、G719X 和 S768I。

阿法替尼药效学：由受体突变和/或扩增和/或受体配体过度表达触发的异常 ErbB 信号传导导致恶性表型。EGFR 突变定义了肺癌的独特分子亚型。在 ErbB 通路失调的非临床疾病模型中，阿法替尼作为单一药物可有效阻断 ErbB 受体信号传导，从而抑制肿瘤生长或肿瘤消退3。具有常见 EGFR 激活突变（Del 19、L858R）以及外显子 18 (G719X) 和外显子 21 (L861Q) 中几种不太常见的 EGFR 突变的 NSCLC 肿瘤在非临床和临床环境中对阿法替尼治疗特别敏感。在外显子20插入突变的 NSCLC 肿瘤中观察到有限的非临床和/或临床活性。

继发 T790M 突变的获得是对阿法替尼获得性耐药的主要机制，且含有 T790M 的等位基因的基因剂量与体外耐药程度相关。在接受阿法替尼治疗后疾病进展时，大约 50% 的患者肿瘤中发现 T790M 突变，因此 T790M 靶向 EGFR TKI 可被视为下一线治疗选择。临床前已提出其他潜在的阿法替尼耐药机制，并且临床上已观察到 MET 基因扩增。

与此同时，在一项针对复发或难治性实体瘤患者的开放标签、单臂研究中，评估了多剂量阿法替尼（50 mg，每日一次）对心脏电生理学和 QTc 间期的影响。最终，在研究标签中没有检测到平均 QTc 间期（即 >20 ms）的大变化。

阿法替尼作用机制：阿法替尼是一种有效的、选择性的、不可逆的 ErbB 家族阻断剂。阿法替尼共价结合并不可逆地阻断来自 ErbB 家族成员 EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2)、ErbB3 和 ErbB4 3形成的所有同二聚体和异二聚体的信号传导。

特别是，阿法替尼与 EGFR (ErbB1)、HER2 (ErbB2) 和 HER4 (ErbB4) 的激酶结构域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自身磷酸化，导致 ErbB 信号传导 Label 的下调。EGFR 的某些突变，包括其激酶结构域的非耐药突变，可导致受体自身磷酸化增加，导致受体激活（有时在没有配体结合的情况下），并可支持 NSCLC 中的细胞增殖。非耐药突变被定义为发生在构成 EGFR 激酶结构域的外显子中的突变，这些突变导致受体激活增加，并且通过以下方式预测疗效) 使用推荐剂量的阿法替尼可实现有临床意义的肿瘤缩小) 抑制细胞增殖或 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化在阿法替尼浓度下可持续，根据经过验证的方法标签的推荐剂量。这些突变中最常见的是外显子 21 L858R 替换和外显子 19缺失。

此外，阿法替尼在达到阿法替尼浓度时，表现出对表达野生型 EGFR 的细胞系和表达选定 EGFR 外显子 19 缺失突变、外显子 21 L858R 突变或其他不太常见的非耐药突变的细胞系的自身磷酸化和/或体外增殖的抑制作用在患者标签上。此外，阿法替尼还能抑制过度表达 HER2 Label的细胞系的体外增殖。

阿法替尼吸收过程： 口服给药后，达到血浆峰浓度 (Tmax) 的时间为 2 至 5小时。在 20 至 50 mg标签范围内，最大浓度 (Cmax) 和浓度-时间曲线下从零时间到无穷大的面积 (AUC0-∞) 值的增加略大于剂量比例。与口服溶液相比，20 mg 片剂的几何平均相对生物利用度为 92 %。此外，与空腹状态下给药相比，与高脂肪膳食一起给药时，阿法替尼的全身暴露量降低了 50% (Cmax) 和 39% (AUC0-∞)。根据各种肿瘤类型临床试验的群体药代动力学数据，服用阿法替尼前 3 小时或服用后1小时内进食时，AUCss 平均下降 26% 。

阿法替尼吸收途径： 在人类中，阿法替尼主要通过粪便排泄。给予 15 mg 阿法替尼口服溶液后，85.4% 的剂量在粪便中回收，4.3% 在尿液中回收。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88% 。

阿法替尼半衰期： 阿法替尼被消除的有效半衰期约为 37 小时。因此，阿法替尼多次给药8天内达到稳态血浆浓度，导致累积2.77倍(AUC0-∞)和2.11倍(Cmax) 。在接受阿法替尼治疗超过 6 个月的患者中，估计终末半衰期为 344 小时。

阿法替尼副作用：最常见的不良反应（≥20%）是腹泻、皮疹/皮炎、痤疮、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、瘙痒。

相反，两名健康青少年服用过量阿法替尼（作为混合药物摄入的一部分），每人摄入 360 毫克，与恶心、呕吐、乏力、头晕、头痛、腹痛和淀粉酶升高等不良事件相关（< 1.5 倍） ULN) . 两人均从这些不良事件中恢复过来。

阿法替尼食物相互作用：建议与膳食分开服用。至少饭前一小时或饭后两小时服用。