【产品名称】伊马替尼

【品牌名称】格列卫，格列卫

伊马替尼适应症：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗多种白血病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、系统性肥大细胞增多症、嗜酸性粒细胞增多综合征、隆起性皮肤纤维肉瘤和胃肠道间质瘤。

伊马替尼背景：伊马替尼是一种小分子激酶抑制剂，于 2001 年彻底改变了癌症（特别是慢性粒细胞白血病）的治疗方法。10由于其临床成功，它被认为是“奇迹药物”，正如肿瘤学家 Brian 博士指出的那样，“观察到了完整的血液学反应”在 54 名 CML 患者中，有 53 名每天接受 300 毫克或更多剂量的治疗，通常发生在治疗的前 4 周”。 伊马替尼的发现还建立了一组称为“靶向治疗”的新疗法，因为治疗可以根据每位患者独特的癌症遗传学进行专门定制。

伊马替尼指示：伊马替尼适用于治疗 IFN-α 治疗失败后处于急变期、加速期或慢性期的费城染色体突变 (Ph+) 的成人和儿童慢性粒细胞白血病。此外，伊马替尼还适用于治疗成人和儿童 Ph+ 急性淋巴细胞白血病、成人骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病、成人侵袭性系统性肥大细胞增多症、成人嗜酸性粒细胞增多综合征和/或慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL)、成人隆起性皮肤纤维肉瘤和恶性胃肠道间质瘤（要旨）。

伊马替尼药效学：伊马替尼是一种2-苯氨基嘧啶衍生物肿瘤药物，属于酪氨酸激酶抑制剂类。尽管伊马替尼可抑制多种酪氨酸激酶，但它对各种癌症中存在的 BCR-ABL 融合蛋白具有相当的选择性。BCR-ABL 通路控制许多与肿瘤生长密切相关的下游通路，例如 Ras/MapK 通路（细胞增殖）、Src/Pax/Fak/Rac 通路（细胞运动）和 PI/PI3K/AKT/BCL- 2途径（细胞凋亡途径）。因此，BCR-ABL 通路是癌症治疗的一个有吸引力的靶标。尽管正常细胞的生长也依赖于这些途径，但这些细胞往往具有多余的酪氨酸激酶，以便在伊马替尼抑制 ABL 的情况下持续发挥作用。另一方面，癌细胞可能对 BCR-ABL 具有依赖性，因此受伊马替尼的影响更大。

伊马替尼作用机制：甲磺酸伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，这是由 CML 中费城染色体异常产生的组成型活性酪氨酸激酶。尽管正常 BCR 的功能仍不清楚，但 ABL 激活在各种肿瘤中过度表达，并且与癌细胞的生长和存活密切相关。伊马替尼通过与活性位点的 ATP 口袋结合来抑制 BCR-ABL 蛋白，从而阻止靶蛋白的下游磷酸化。

伊马替尼还是血小板衍生生长因子 (PDGF) 和干细胞因子 (SCF) 受体酪氨酸激酶 c-Kit 的抑制剂，并抑制 PDGF 和 SCF 介导的细胞事件。在体外，伊马替尼抑制 GIST 细胞增殖并诱导细胞凋亡，这些细胞表达激活的 c-Kit 突变。

伊马替尼吸收过程：伊马替尼口服后吸收良好，给药后 2-4 小时内达到 Cmax。平均绝对生物利用度为 98%。伊马替尼平均 AUC 随着剂量范围从 25 mg 增加到 1,000 mg 而成比例增加。重复给药后，伊马替尼的药代动力学没有显着变化，每天服用一次格列卫时，稳定状态下的蓄积量为 1.5 至 2.5 倍。

伊马替尼代谢：CYP3A4 是负责伊马替尼代谢的主要酶。其他细胞色素 P450 酶，如 CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19，在其代谢中发挥次要作用。人体中主要的循环活性代谢物是 N-去甲基哌嗪衍生物，主要由 CYP3A4 形成。它显示出与母体伊马替尼相似的体外效力。

伊马替尼吸收途径：伊马替尼主要通过粪便消除，大部分作为代谢物。根据口服 14C 标记剂量的伊马替尼后化合物的回收情况，约 81% 的剂量在 7 天内通过粪便（剂量的 68%）和尿液（剂量的 13%）消除。未变化的伊马替尼占剂量的 25%（5% 尿液，20% 粪便），其余为代谢物。通常，体重 50 公斤的 50 岁患者的伊马替尼清除率预计为 8 L/h，而体重 100 公斤的 50 岁患者的清除率将增加至 14 L/h。患者间清除率存在 40% 的差异，并不需要根据体重和/或年龄进行初始剂量调整，但表明需要密切监测与治疗相关的毒性。

伊马替尼半衰期：健康志愿者口服给药后，伊马替尼及其主要活性代谢物 N-去甲基衍生物 (CGP74588) 的消除半衰期分别约为 18 小时和 40 小时。

伊马替尼副作用：最常见的不良反应（>30%）是水肿、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼疼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。

在为期 2 年的大鼠致癌性研究中，以 15、30 和 60 毫克/公斤/天的剂量服用伊马替尼，导致雄性 60 毫克/公斤/天和雌性大于或等于 30 毫克/公斤/天的寿命显着缩短。毫克/公斤/天。肿瘤变化的靶器官是肾脏（肾小管和肾盂）、膀胱、尿道、包皮腺和阴蒂腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和非腺胃。肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和非腺胃的剂量为 30 mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺的剂量为 15 mg/kg/天时，未见肿瘤病变。包皮/阴蒂腺乳头状瘤/癌在 30 和 60 mg/kg/天时出现，相当于人类每日暴露量（基于 AUC）400 mg/天或 800 mg/天的约 0.5 至 4 或 0.3 至 2.4 倍。分别为儿童每日暴露量（基于 AUC）340 mg/m2 的 0.4 至 3.0 倍。肾小管腺瘤/癌、肾盂移行细胞肿瘤、膀胱和尿道移行细胞乳头状瘤、小肠腺癌、甲状旁腺腺瘤、肾上腺良性和恶性髓样肿瘤以及非腺体胃乳头状瘤/ 60 mg/kg/天时发现癌症。大鼠致癌性研究中的这些发现与人类的相关性尚不清楚。在代谢激活存在的情况下，在体外哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）的染色体畸变（染色体畸变）测定中，伊马替尼获得了阳性基因毒性作用。制造过程中的两种中间体（也存在于最终产品中）在艾姆斯测定中呈诱变阳性。其中一种中间体在小鼠淋巴瘤检测中也呈阳性。在体外细菌细胞测定（Ames 试验）、体外哺乳动物细胞测定（小鼠淋巴瘤）和体内大鼠微核测定中测试时，伊马替尼不具有基因毒性。

在一项生育力研究中，雄性大鼠在交配前 70 天给药，雌性大鼠在交配前 14 天直至妊娠第 6 天给药。在 60 mg/kg 剂量下，睾丸和附睾重量以及活动精子百分比下降约基于 BSA 的最大临床剂量 800 mg/天的四分之三。当剂量小于或等于 20 mg/kg（人体最大剂量 800 mg 的四分之一）时，没有出现这种情况。雄性和雌性大鼠的生育能力不受影响。

在临床前生育力和早期胚胎发育研究中，尽管在高剂量雄性大鼠中观察到睾丸和附睾重量较低，以及活动精子数量减少，但生育力并未受到影响。在大鼠的临床前产前和产后研究中，第一代后代的生育能力也不受甲磺酸伊马替尼的影响。

重要的是要考虑动物研究表明的潜在毒性，特别是肝脏、肾脏和心脏毒性以及免疫抑制。治疗2周后，犬出现严重肝毒性，出现肝酶升高、肝细胞坏死、胆管坏死和胆管增生。在治疗两周的猴子中观察到肾毒性，表现为肾小管局部矿化和扩张以及管状肾病。在其中几只动物中观察到血尿素氮（BUN）和肌酐升高。在实验动物研究中，长期伊马替尼治疗观察到机会性感染率增加。在一项为期 39 周的猴子研究中，伊马替尼治疗导致这些动物正常抑制的疟疾感染恶化。在动物（如人类）中观察到淋巴细胞减少。一项为期 2 年的大鼠研究发现了其他长期毒性。研究中死亡的治疗大鼠的组织病理学检查显示，心肌病（雌性）、慢性进行性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是死亡或处死的主要原因。这项为期两年的研究中发现的早期临床前研究中未发现的非肿瘤性病变包括心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿。最重要的变化包括心脏肥大和扩张，导致一些动物出现心功能不全的迹象。