【产品名称】阿卡拉布替尼

【英文名称】Acalabrutinib

阿卡拉布替尼适应症：Acalabrutinib是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

阿卡拉布替尼背景：迄今为止，acalabrutinib 已用于研究 B-All、骨髓纤维化、卵巢癌、多发性骨髓瘤和霍奇金淋巴瘤等治疗的试验。

截至2017年10月31日，FDA批准阿斯利康的口服Calquence（acalabrutinib，胶囊）。这种布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂适用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤以及已接受过至少一种既往治疗的成年套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者。2022 年 8 月，FDA 批准了 Calquence 的新片剂配方，使得该药物可以与质子泵抑制剂 (PPI) 联合给药。与 Calquence 胶囊不同，Calquence 片剂和 PPI 的共同给药不会影响 acalabrutinib 的药代动力学。

acalabrutinib 也称为 ACP-196，也被认为是第二代 BTK 抑制剂，因为它经过合理设计，比 ibrutinib 更有效、更具选择性，理论上预计由于对 BTK 以外的靶标的旁观者影响最小化，因此会表现出更少的不良反应。

尽管如此，acalabrutinib 还是根据 FDA 的加速审批途径获得批准，该途径基于总体缓解率，有助于更早批准治疗严重疾病或/和基于替代终点满足未满足的医疗需求的药物。acalabrutinib 目前接受的适应症的继续批准可能取决于证实性试验中对临床益处的持续验证和描述。

此外，FDA 还授予该药物优先审评和突破性疗法称号。它还获得了孤儿药称号，该称号为协助和鼓励罕见疾病药物的开发提供了激励措施。目前，40 个国家超过 35 项临床试验正在进行或已经完成，涉及 2500 多名患者，以进一步研究以更好地了解和扩大 acalabrutinib 的治疗用途5。

阿卡拉布替尼指示：Acalabrutinib 目前适用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL) 成年患者。最近它还被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。

阿卡拉布替尼药效学：Acalabrutinib 是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，可防止 B 细胞的增殖、运输、趋化性和粘附。每 12 小时服用一次，可能会导致其他影响，如心房颤动、其他恶性肿瘤、血细胞减少、出血和感染。

阿卡拉布替尼作用机制：套细胞淋巴瘤 (MCL) 是一种罕见但具有侵袭性的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，预后较差。随后，复发在 MCL 患者中很常见，并最终代表疾病进展。

当免疫系统淋巴细胞不受控制地生长和繁殖时，就会发生淋巴瘤。这些癌性淋巴细胞可能会传播到身体的许多部位，包括淋巴结、脾脏、骨髓、血液和其他器官，在那里它们可以繁殖并形成称为肿瘤的肿块。可发展为癌性淋巴瘤的主要淋巴细胞之一是人体自身的 B 淋巴细胞（B 细胞）。

布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞抗原受体和细胞因子受体途径的信号分子。这种 BTK 信号传导会激活 B 细胞增殖、运输、趋化和粘附所需的途径。

Acalabrutinib 是 BTK 的小分子抑制剂。acalabrutinib 及其活性代谢物 ACP-5862 均与 BTK 活性位点中的半胱氨酸残基 (Cys481) 形成共价键，从而抑制 BTK 酶活性。因此，acalabrutinib 可抑制 BTK 介导的下游信号蛋白 CD86 和 CD69 的激活，最终抑制恶性 B 细胞增殖和存活。

依鲁替尼通常被认为是一流的 BTK 抑制剂，而 acalabrutinib 被认为是第二代 BTK 抑制剂，主要是因为它对 BTK 的靶向活性具有更高的选择性和抑制作用，同时具有更高的 IC50 或实际上对 BTK 没有抑制作用。 ITK、EGFR、ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC 和 YES1 的激酶活性。

实际上，acalabrutinib 经过合理设计，比 ibrutinib 更有效、更具选择性，同时理论上，由于该药物的脱靶效应最小化，因此副作用更少。

阿卡拉布替尼吸收过程：Acalabrutinib 的几何平均绝对生物利用度为 25%，达到血浆浓度峰值的中位时间 (Tmax) 为 0.75 小时。

阿卡拉布替尼代谢：Acalabrutinib 主要通过 CYP3A 酶代谢。ACP-5862 被确定为血浆中的主要活性代谢物，其几何平均暴露量 (AUC) 约为 acalabrutinib 暴露量的 2-3 倍。在抑制 BTK 方面，ACP-5862 的效力比 acalabrutinib 低约 50%。

阿卡拉布替尼吸收途径：健康受试者单次服用 100 mg 放射性标记的 acalabrutinib 后，84% 的剂量在粪便中回收，12% 的剂量在尿液中回收。acalabrutinib 的辐照剂量有 34.7% 被回收为代谢物 ACP-5862；8.6% 被回收为未改变的 acalabrutinub；10.8作为M7、M8、M9、M10和M11代谢物的混合物被回收；5.9%是M25代谢物；2.5% 作为 M3 代谢物被回收。

阿卡拉布替尼半衰期：单次口服剂量 100 mg acalabrutinib 后，发现药物的中位终末消除半衰期为 0.9 小时（范围为 0.6 至 2.8）小时。活性代谢物 ACP-5862 的半衰期约为 6.9 小时。

阿卡拉布替尼食物相互作用：避免使用葡萄柚产品。葡萄柚抑制 CYP3A 代谢，可能会增加 acalabrutinib 的血清浓度。如果联合用药，可能需要调整剂量。谨慎使用圣约翰草，也称为贯叶连翘。官方产品标签建议避免使用强 CYP3A4 诱导剂。这种草药可诱导 CYP3A 代谢，并可能降低 acalabrutinib 的血清水平。与抗酸剂分开服用。服用抗酸剂之前或之后至少 2 小时服用。与一整杯水一起服用。带或不带食物服用。